题目：钙信号调控细胞凋亡机制的动力学研究
报告人：祁宏副教授（山西大学）
时间：2021年1月8日（星期五）下午3：00 – 5：00
地点：腾讯会议（会议 ID：976 344 922）
摘要：钙离子(Ca2+)作为细胞内生死攸关的信使分子，在调控细胞凋亡(apoptosis，简称凋亡)方面发挥关键作用。细胞质和线粒体中的Ca2+通过不同的的信号通路控制凋亡，这便形成了两种不同的机制。
早在20年前人们已发现细胞质中Ca2+浓度的异常升高会导致凋亡，但由于实验上很难同时监测快速变化的钙信号和缓慢变化的凋亡蛋白，导致有两个基本问题悬而未决：一是振荡的钙信号如何转化为类似全或无的细胞命运响应，二是钙信号到底是通过调频还是调幅的方式调控凋亡。基于大量的生物文献，首次构建了细胞质钙信号调控凋亡的信号网络，并将该网络转化为微分方程模型，该模型包含四个模块：钙振荡模块、钙调蛋白模块、线粒体外膜通透模块、Caspase级联反应模块。结果显示：振荡的钙信号虽然能传递到钙调蛋白模块，但在经过线粒体外膜通透模块时逐渐转化为渐变信号，最终到达Caspase级联反应模块时转变为类似全或无的阈值信号。在信号传递过程中，钙信号的振幅属性可以很好地传递到下游，但其频率属性在中途被屏蔽，导致凋亡对钙信号的振幅变化很敏感，但对其频率变化不敏感。因此，该研究表明钙信号是以调幅的方式调控凋亡。以往的很多研究显示钙信号多以调频的方式控制细胞活动，该研究为钙信号通过调幅形式控制细胞活动提供了一个范例。该成果于2020年11月发表于iScience杂志。
线粒体Ca2+过载会增加活性氧(ROS)的生成，它们共同诱导线粒体通透性转换孔(PTP)开放，导致凋亡。Ca2+、ROS与PTP三者构成的前馈环还存在四个反馈回路：ROS可促进Ca2+流入线粒体，构成第一个正反馈回路(简写为F1)。ROS生成之后可促进自身合成，构成第二个正反馈回路(简写为F2)。PTP的开放可导致Ca2+和ROS从线粒体中流出，形成两个负反馈回路，分别简写为F3和F4。这些错综复杂的关系给人们了解该系统的运行机制造成一定的困难。采用含3变量的微分方程组描述Ca2+和ROS调节PTP开放状态的动力学过程。鲁棒性分析结果表明，虽然负反馈回路是系统产生振荡的前提条件，但正反馈回路对维持振荡的鲁棒性有重要作用，其中F3 (F1)比F4 (F2)有更重要的贡献。分岔分析结果表明，正反馈回路对PTP振荡的振幅有增强作用，而负反馈回路对振幅有削弱作用。PTP处于低振幅的振荡态有利于细胞存活，脑细胞中PTP的异常开放往往会导致阿尔兹海默症等神经退行性疾病，本研究可能为这类疾病的防治提供一些思路。该成果于2020年12月发表于Physical Review E杂志。
报告人简介:祁宏，博士，应用数学专业硕士生导师。2014年9月毕业于厦门大学理论物理专业，12月进入山西大学复杂系统研究所工作。具有生物、物理、数学和计算机等多学科背景知识。主持科技项目3项；发表文章27篇 (其中SCI论文16篇)，被引 220余次。
天津工业大学应用数学中心
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